20 november 2020

De mens is een ecosysteem (2): we leven in symbiose met virussen

Bacterien, virussen en schimmels hebben lang in het verdomhoekje gezeten, bacterien moesten dood met antibiotica, virussen maken planten en mensen ziek; en schimmels, dat rare spul op het plafond van de badkamer of op planten: weg ermee. Veel onderzoek wat in de afgelopen 20 jaar is uitgevoerd, heeft tot gevolg dat dit beeld aan het draaien is: er zijn inderdaad slechte, maar vooral ook heel veel goede bacterien, virussen en schimmels. Ze allemaal uitschakelen heeft daarmee niet altijd de gewenste positieve gevolgen, maar kan ook zelfs rare negatieve bijeffecten hebben.
Zo werd de bodem gedurende de tweede helft van de 20e eeuw lang gezien als een inert medium waar je met kunstmest je gewassen op moest laten groeien, alle bodemleven met pesticiden doden en alles wat er naast het gewas groeide uitroeien. Maar het blijkt dat een theelepel gezonde bodem zo'n 100 miljoen tot 1 miljard bacterien kan bevatten die de planten kunnen melken om hun nutrienten te krijgen en enkele tientallen tot honderden meters schimmeldraden (het wood wide web), die heel nuttige dingen blijken te doen voor de planten die in deze bodem groeien. Er zit dus heel veel goed en nuttig leven in die bodem. En met het gebruik van pesticiden en kunstmest blijkt dit bodemleven er steeds slechter aan toe te zijn.
Maar hoe zit dat bij de mens? Leven er bij de mens ook bacterien, virussen en schimmels? En zijn deze ook goed voor ons? En worden die ook beinvloed door antibiotica en andere medicijnen?
Daar gaat deze serie blogs over: in de bodem bestaat het bodemvoedselweb, is er iets vergelijkbaars te vinden bij de mens? Deze serie over het ecosysteem in de mens bestaat uit 3 blogs:
1. Het microbioom: we leven in symbiose met bacterien.
2. Het viroom: we leven in symbiose met virussen.
3. Het mycobioom: leven we ook in symbiose met schimmels?

In deze blog gaat het over de virussen die in en om ons lichaam leven. 

Virussen: eerst een duik in het diepe

Om virussen te begrijpen en de (ontwikkelingen in de) literatuur te snappen, eerst een introductie van virussen.
Virussen zijn de meest succesvolle soort op aarde, omdat ze werkelijk overal voorkomen, in mensen, dieren, planten en bacterien, in de bodem, de lucht en in de oceaan. Op dit moment wordt geschat dat er 10^31 virussen leven op onze planeet (bron). Ze varieren in grootte tussen de 20 en 250 nanometer (bron). De wetenschap van de identificatie van virussen is jong, maar ontwikkeld zich in een sneltreinvaart. In 2000 waren er ongeveer 1500 virussen geidentificeerd en volledig geclassificeerd, in 2019 was dit echter al gegroeid tot bijna 6600 verschillende erkende en geclassificeerde virussoorten (bron, virusdatabase). En dankzij steeds betere en snellere DNA analyse technieken worden er elk jaar meer soorten aan toegevoegd en gaat deze ontwikkeling op dit moment bijna exponentieel omhoog (zie de figuur verderop).
De virussen worden sinds de jaren 70 ingedeeld volgens de Baltimore classificatie. Hierbij wordt het rijk van de virussen opgedeeld in 7 groepen, het belangrijkste criterium is hierbij of de virussen hun eigenschappen opslaan in enkele (single string: ss) of dubbele (doublestring: ds) DNA dan wel RNA strengen:

Klasse 
Afkorting Virusgroep
I dsDNA Dubbelstrengs DNA
II ssDNA Enkelstrengs DNA
III dsRNA Dubbelstrengs RNA
IV ssRNA(+) Positief enkelstrengs RNA
V ssRNA(-) Negatief enkelstrengs RNA
VI ssRNA-RT 
Enkelstrengs RNA met reverse transcriptase
VII dsDNA-RT 
Dubbelstrengs DNA met reverse transcriptase 

Virussen slaan hun genetische code dus op in DNA of in RNA. Degenen die hun genetische code in RNA opslaan, delen veel "slordiger" wat resulteert in veel meer mutaties, waarmee ze ook een veel grotere kans hebben op cruciale veranderingen van hun genetische code. Sommige virussen wisselen daarnaast (bij de "voorplanting") ook genetisch materiaal uit met andere virussen die zich op dat moment in de geinfecteerde cel bevinden, wat ook tot grotere variatie kan leiden (bron).
Onderstaande figuur laat het aantal geidentificeerde en geaccepteerde virussoorten (dus geen subtypes) zien van 2000 tot 2019. De hoeveelheid virussoorten die jaarlijks worden toegevoegd worden er steeds meer: in 2000 stond de teller op 1500 virussen, 14 jaar later was dit verdubbeld tot boven de 3000 en en 5 jaar later (in 2019) was dit opnieuw verdubbeld tot ruim boven de 6000.
Vanaf 2014 is in de gepubliceerde geaccepteerde soorten overzichten van het ICTV ook opgenomen tot welke Baltimore groep elk virus behoort. Van de nieuwe geidentificeerde en geaccepteerde virussoorten behoren ongeveer 52% tot Baltimore groep I, 19% behoren tot Baltimore groep II (hier ga ik verderop nog op in).

Bron: https://talk.ictvonline.org/taxonomy/p/taxonomy_releases

Op basis van de ICTV-database van virussen is onderstaande figuur gemaakt (publicatie): welke virussen gebruiken welke organismen als host, bacterien, archeae of Eukaryoten. Omdat niet van alle virussen alle benodigde info voor de analyse al bekend is, zijn van de 4400 soorten, die in 2016 in de database aanwezig waren, 2399 soorten meegenomen in de analyse. Hiervan richten bijna 1000 virussen zich op het domein van de bacterien, 46 virussen richten zich op het domein van de archaea en bijna 1400 virussen richten zich op het domein van de Eukaryoten.

Bron: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5908442/

Opgemerkt wordt dat het aantal geidentificeerde virussoorten per Balimore groep op dit moment nog weinig zegt over het werkelijk aantal virussoorten per groep. Veel van de recente onderzoeken focussen op groep I en II (mogelijk vanwege de beschikbare apparatuur voor de analyse? Of vanwege het feit dat RNA virussen veel vaker muteren?), waardoor er ook veel resultaten over deze twee groepen beschikbaar komen (meer dan 70% van de geaccepteerde virussen tussen 2014 en 2019 behoren tot deze 2 groepen) en ze dus ook een groter aandeel innemen in de huidige statistieken (bijna 70% van deze virussoorten behoorde in het bovenstaande overzicht uit 2016 tot groep I en II). Wel is duidelijk (en daarom geef ik deze figuur hier ook weer), dat alle domeinen van levende wezens op deze planeet te maken hebben met virussen die het op hen gemunt hebben.

De bijna 1000 virussen die zich richten op bacterien worden bacteriofagen genoemd. Deze groep virussen komt, overal op de planeet waar bacterien zijn, in grote aantallen voor. Nieuwe virussen ontstaan door de bacterie over te nemen, zich te vermenigvuldigen en de bacterie te laten barsten, zodat ze naar het volgende slachtoffer kunnen.

Bron: https://earthsky.org/human-world/trillions-of-viruses-human-virome
 
Van de 1384 virussen die zich richten op Eukaryoten, zijn er ca 150 a 160 gericht op de primaten (waar de mens onder wordt ingedeeld). Het aantal virussen wat zich op de mens richt is een deel van deze beperkte groep virussen.

Bron: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5908442/

Als kanttekening op bovenstaande figuur het volgende: er op dit moment zoveel ontwikkelingen gaande zijn, dat er nog veel dingen niet helder zijn, dan wel dat data nog niet volledig geordend is. Op deze site zijn de 23 verschillende virusdatabases te vinden, op deze site zijn 9 virus gerelateerde databases (gedeeltelijk overlappend) te vinden. Al deze databases hebben weer net een andere insteek, de ene presenteert de officiele volledig geclassificeerde virusdata (ICTV database) en andere juist met alle gevonden data, inclusief nog niet geclassificeerde virussen, een volgende focust op griep, hepatites of HIV etc. De bomen in het bos zijn hierdoor niet altijd direct zichtbaar. Een voorbeeld hierbij is dat deze database 1349 virussoorten geeft die in de mens voorkomen, wat een stuk meer is dan de bovenstaande figuur weergeeft. Dit verschil kan als volgt worden verklaard:
De ICTV database geeft de geaccepteerde, volledig geclassificeerde virussen weer, waar de studie van 2016 nog weer een selectie uit heeft gemaakt. De ICTV database geeft hierbij virussen weer op het niveau van geslacht. De uitgebreide database geeft veel meer virussen weer, en geeft de virussen daarbij weer op subtype en soms nog gedetailleerder. Zo komt in de uitgebreide database het influenza A virus bijvoorbeeld 26 keer voor (H1N1, H5N1 etc) en het Marburgvirus 14 keer, terwijl in de ICTV database deze beiden maar 1 keer voorkomen.

Virussen in de mens

Geschat wordt dat er 380 biljoen virussen in het menselijk lichaam leven, 10 keer zoveel virussen als dat er bacterien in het menselijk lichaam leven en bijna 13 keer zoveel virussen als dat er menselijke cellen zijn (bron1, bron 2). Het menselijk viroom is dus een zeer uitgebreid leefgebied, het onderzoek naar het viroom staat echter nog behoorlijk in de kinderschoenen. Virussen zijn heel erg kritisch in welk type cel ze gaan infecteren, een klein deel van de virussen is geinteresseerd in menselijke cellen. Het grootste deel van de virussen die in de mens leven (naar aantallen) zijn bacteriofagen, virussen die specifieke bacterien infecteren.

Bron: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931524412001284

Het volledige menselijke DNA is in de afgelopen decennia in kaart gebracht. Een zeer bijzondere uitkomst van het onderzoek naar het menselijk DNA is geweest dat bijna 50% van het menselijk genoom bestaat uit genetisch materiaal van retrovirus of retrovirus achtigen bestaat, terwijl 80% uit genetische informatie van virussen bestaat (bron). Dit laat zien dat de mens altijd al sterk heeft samengewerkt met virussen.

In de afgelopen jaren zijn meerdere studies uitgevoerd naar de virussen in de mens. Een studie uit 2014 heeft gekeken naar de aanwezige dsDNA-virussen (groep I) en ssDNA-virussen (groep II) op maximaal 5 plaatsen (neus, huis, mond, vagina, en uitwerpselen) in het lichaam van 102 gezonde personen. Bij 51 personen is daarbij ook een aanvullend monster op een later tijdstip genomen. Opgemerkt wordt dat de Baltimore groepen III tot en met VII dus niet zijn onderzocht.

Onderstaande figuur laat zien welke virussen zijn aangetroffen op de 5 locaties. Hoe groter het blokje, hoe vaker dit virus is aangetroffen. De figuur laat duidelijk zien dat het viroom per persoon zeer sterk verschilt (aangezien heel weinig blokjes heel groot zijn). Tegelijkertijd bleek uit het onderzoek dat het viroom door de tijd niet heel sterk varieerde.

Bron: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4177058/

Een studie uit 2013 geeft een overzicht van wat er op dat moment per Baltimore groep en per virus familie bekend is over het voorkomen van deze virussen in het menselijk lichaam. Virussen zijn eigenlijk in het hele lichaam gevonden: in het spijsverteringsstelsel (digestive), het ademhalingsstelsel (respiratory), de bloedsomloop (circulatory), het huidsysteem (integumentary), de geslachtsdelen/urineleiders (genito/urinary) en het zenuwstelsel (nervous). Hoewel alle virus families minimaal 1 keer zijn gevonden, is ook te zien dat de Baltimore groepen I en II  de virussen op veel verschillende locaties zijn gevonden, terwijl de virussen van de andere groepen op een beperkter aantal locaties zijn aangetroffen. Dit kan twee dingen betekenen: of ze zijn er niet, of ze zijn nog niet onderzocht. Gezien het feit dat huidige onderzoeken veelal focussen op groep I en II denk ik dat het laatste het geval is. Dit om aan te geven, dat er op het vlak van het viroom nog heel erg veel witte vlekken zijn, terwijl tegelijkertijd al wel kan worden geconcludeerd dat virussen eigenlijk in ons hele lichaam worden aangetroffen.

Bron: https://www.semanticscholar.org/paper/Describing-the-Silent-Human-Virome-with-an-Emphasis-Popgeorgiev-Temmam/8498d4d0f9d1ff2cdbf21bc4839bb3b4f33007bf

Virussen in het bloed

Een studie uit 2017 heeft het bloed-viroom van 8240 gezonde mensen onderzocht (bron), waarbij vervolgens werd gekeken welke infectieziekten in het bloed voorkwamen. Bij 42% van de deelnemers 1 of meerdere infectievirussen zijn aangetroffen, waaronder herpesviruses (20%), anelloviruses (8,9%), papillomaviruses (0,18%), adenovirus (0,11%), HIV (0,06%), HTLV (0,27%), hepatitis B (0,02%), hepatitis C (0,01%), parvovirus B19 (0,12%), en griep virus A (0,01%). Het interessante hieraan is dat dus niet iedereen de verschijnselen van een virus hoeft te hebben, terwijl het virus wel in het lichaam voorkomt (lijkt bij COVID ook voor te komen).
Als gekeken wordt naar de virussoorten analyses is te zien dat er een hele rij verschillende soorten bacteriofagen in het bloed voorkomen (meer dan de helft van de aangetroffen virussoorten), die dus allemaal verschillende bacterien in toom houden (en alleen als deze specifieke bacteriesoorten er zijn, kunnen de virussen zich ook vermenigvuldigen).

Bron: https://www.researchgate.net/publication/315531480_The_blood_DNA_virome_in_8000_humans

Virussen op de huid

Een onderzoek naar wat er leeft op de huid laat zien dat bij een onderverdeling naar de domeinen het meeste van wat op de huid leeft bacterien zijn, virussen zijn de tweede groep en eukaryoten (waar de schimmels toe behoren) zijn de beperktste groep. 
Als gekeken wordt naar de virussen op de huid, dan blijkt (op basis van de huidige stand van de wetenschap) dat welke virussen op een bepaalde plek van de huid voorkomen ook sterk verschilt van persoon tot persoon. Opvallend bij dit onderzoek is dat het verschil van de viruspopulatie tussen personen groter lijkt te zijn, dan het verschil tussen de onderzochte locaties bij een persoon, terwijl de populatie van bepaalde bacterien wel sterk verschilt per locatie.

Opgemerkt wordt dat dit onderzoek alleen heeft gekeken naar Eukaryote DNA virussen (vooral groep I en II), analyses naar RNA virussen zijn op de huid nog niet uitgevoerd, aldus het onderzoek.

Bron: https://www.nature.com/articles/nrmicro.2017.157

Virussen in de mond

Geschat wordt dat in de mond van een individu tussen de 300 en 2000 virale genotypes voorkomen.  Het merendeel van de bacterien zijn hierbij bacteriofagen die leven van de bacterien die in de mond voorkomen (bron). Het onderzoek naar de viroom in de mond duidt in de richting van een aantal basis soorten die bij gezonde mensen voorkomen. Het lijkt er daarbij op dat er bij het viroom in de mond genderspecifieke verschillen zijn (bron). Langdurige antibiotica behandeling kan de viruspopulatie sterk veranderen (bron). Het viroom in de mond is echter nog maar matig gekarakteriseerd.

Virussen in de darmen

In de vorige blog over bacterien is uitgelegd dat de gevonden bacteriepopulaties in menselijke darmen grofweg in drie groepen van dominante bacterien zijn in te delen: Prevotella bacterien, Ruminococcus bacterien, Bacteroides bacterien. Een onderzoek in 2013 heeft naar 139 monsters van darmen gekeken en een eerste link gevonden tussen de bacteriofagen en deze groepen dominante bacterien.
Een ander onderzoek uit 2019 heeft bij 10 personen door de tijd naar zowel bacterien als virussen in de darmen. Hierbij zijn gedurende 12 maanden monsters genomen bij de 10 personen. Bij proefpersoon 924 zijn in maand 19, 20 en 26 nog aanvullende monsters genomen. In de onderstaande figuur zijn de resultaten van de virussen (bovenste) en bacterien (onderste) weergegeven. In de onderste figuur zijn de Prevotella bacterien, Ruminococcus bacterien, Bacteroides bacterien ook terug te vinden.
Zowel de bacteriele populatie als de virale populatie wordt in de publicatie gezien als redelijk stabiel. Wat hierbij sterk opvalt is dat de virale populatie behoorlijk verschilt tussen de 10 personen.
Twee personen hebben gedurende het onderzoek een antibioticakuur ondergaan (rode driehoekjes bij nummer 916 en 922), toevalligerwijs beiden met een zeer lage hoeveelheid Bacteroides bacterien en verhoudingsgewijs veel Prevotella bacterien, terwijl bij de anderen heel weinig Prevotella bacterien zijn gevonden. Te zien is dat de antibiotica een verandering in de bacteriele (lichtpaars is ineens aanwezig en oranje en blauw schommelen zeer sterk) en de virale samenstelling tot gevolg heeft.

Bron: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312819304767

Dit artikel in National Geographic beschrijft hoe de samenwerking tussen de bacteriofagen en de darmwand de bacterie populaties in het gareel houdt. De bacteriofagen hechten zich aan het slijm van de slijmlaag op de darmwand. Als de bacterien de slijmlaag van de darmen opeten komen ze steeds meer bacteriofagen tegen, die de bacterien aanvallen. Hoe dunner de slijmlaag wordt, hoe meer bacteriofagen vrijkomen, die de bacterien aanvallen en zich daardoor ook vermeerderen. Gevolg: de bacteriepopulatie wordt in bedwang gehouden en de slijmlaag consumptie beperkt, zodat deze zich kan herstellen.

Bacteriofagen: onze echte vrienden?

Zoals eerder aangegeven richt een zeer grote groep virussen zich op bacterien, de bacteriofagen. Deze zitten overal in ons lichaam en beschermen ons tegen invasies of dominantie door bepaalde bacterien. Ze blijken zelfs te kunnen helpen bij het bestrijden van multiresistente bacterien (artikel). Deze studie schat dat er op dagbasis ca 31 miljard bacteriofagen (8% van alle virussen in ons lijf) door de darmwand ons lichaam ingaan. Dat kan verklaren waarom bacteriofagen zelfs in onze bloedbaan worden teruggevonden. Maar in ons lichaam lijken ze allerlei positieve bijdrage te leveren, zo zijn er aanwijzingen dat bepaalde bacteriofagen kankergroei kunnen beperken, een ander onderzoek heeft laten zien dat witte bloedlichamen die werden blootgesteld aan bacteriofagen immuunmoleculen tegen griepachtige verschijnselen gingen produceren (artikel).  
Bacteriofagen worden daarom gezien als de medicijnen van de toekomst.
 

Conclusie

Virussen zijn de meest succesvolle bewoners van deze planeet en worden werkelijk overal gevonden.
Het onderzoek naar virussen is een vrij jonge wetenschap, die nog erg in de kinderschoenen staat. Ontwikkelingen binnen het vakgebied gaan echter zeer snel.
Waar virussen vroeger vooral werden gezien als gevaarlijke dingen, komen we er steeds meer achter dat er ook goede virussen zijn: een grote groep virussen houdt bijvoorbeeld bacterien in het gareel. Daarnaast blijkt het DNA van de mens voor een groot deel afkomstig te zijn van virussen, wat laat zien dat we al heel lang in symbiose met de virussen leven.
Virussen komen in grote getale voor in de mens, naast iedere cel leven er ongeveer 13 virussen in en op de mens. Ze worden ook overal gevonden, op de huid, in de mond, in de darmen, zelfs in ons bloed komen veel virussen voor. De meeste virussen in ons lichaam zijn bacteriofagen, die bacterien nodig hebben om zich voort te planten (en daarmee bacterie populaties in balans houden). Op dit moment zijn duidelijke patronen en heldere virus-bacterie relaties nog niet voldoende zichtbaar. Wel is duidelijk dat deze bacteriofagen een zeer positieve bijdrage leveren aan het gezond houden van ons lichaam.
Dit alles laat zien dat ons lichaam een ecosysteem op zichzelf is: naast dat we worden bevolkt door triljoenen bacterien (zie vorige blog) zitten we ook nog eens vol met nog eens 10 keer zoveel virussen. Zoals ik ook in de vorige blog heb aangegeven: het grote voordeel van deze triljoenen kleine bacterien en virussen is dat ze veel sneller aanpassen en muteren dan wij zelf kunnen doen en dus ook ons veel weerbaarder houden bij veranderende omstandigheden. Samenleven met deze bacterien, virussen en schimmels is dus een must, wat we juist in veranderende tijden (warmer, droger, ander eten), moeten koesteren en uitbuiten.

Bronnen:

- https://aac.asm.org/content/61/10/e00954-17
- https://earthsky.org/human-world/trillions-of-viruses-human-virome
- https://mbio.asm.org/content/8/6/e01874-17
- https://viralzone.expasy.org/678
- https://www.genome.jp/virushostdb/view/?host_lineage=Homo%20sapiens
- https://talk.ictvonline.org/ictv-reports/ictv_online_report/
- https://talk.ictvonline.org/files/master-species-lists/
- https://talk.ictvonline.org/taxonomy/p/taxonomy_releases
- https://courses.lumenlearning.com/wm-biology2/chapter/virus-classification/
- https://www.nationalgeographic.com/science/2020/04/factors-allow-viruses-infect-humans-coronavirus/
- https://www.nationalgeographic.com/science/phenomena/2013/05/20/meet-your-new-symbionts-several-trillion-viruses/
- https://www.nature.com/articles/ncomms3420
- https://www.nature.com/articles/nrmicro.2017.157
- http://www2.nau.edu/~fpm/bio205/Sp-08/Chapter-06.pdf
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4177058/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5753373/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5908442/
- https://www.researchgate.net/publication/260949645_Human_oral_viruses_are_personal_persistent_and_gender-consistent
- https://www.researchgate.net/publication/327133240_Methods_for_Enrichment_and_Sequencing_of_Oral_Viral_Assemblages_Saliva_Oral_Mucosa_and_Dental_Plaque_Viromes_Methods_and_Protocols
- https://www.researchgate.net/publication/315531480_The_blood_DNA_virome_in_8000_humans
- https://www.researchgate.net/publication/51868373_Evidence_of_a_robust_resident_bacteriophage_population_revealed_through_analysis_of_the_human_salivary_virome
- https://www.science.co.il/biomedical/databases/Virus-databases.php
- https://www.sciencealert.com/not-all-viruses-are-bad-for-you-here-are-some-that-can-have-a-protective-effect
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312819304767
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931524412001284
- https://www.sciencemag.org/news/2017/11/does-sea-viruses-inside-our-body-help-keep-us-healthy
- https://www.semanticscholar.org/paper/Describing-the-Silent-Human-Virome-with-an-Emphasis-Popgeorgiev-Temmam/8498d4d0f9d1ff2cdbf21bc4839bb3b4f33007bf
- https://nl.wikipedia.org/wiki/Archaea
- https://nl.wikipedia.org/wiki/Bacteriofaag
- https://nl.wikipedia.org/wiki/Bacteri%C3%ABn
- https://nl.wikipedia.org/wiki/Domein_(biologie)
- https://nl.wikipedia.org/wiki/Eukaryoten
- https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/elan.201900604

Geen opmerkingen: